Comienza con la carrera final de la temporada de la Copa Pistón. Los favoritos, empatados en puntos por el liderazgo son, el veterano siete veces campeón Strip Weathers "El Rey", su constante perseguidor Chick Hicks, y el novato estrella, el Rayo McQueen. McQueen logra sacar una ventaja enorme, pero al negarse a cambiar sus neumáticos, en la última vuelta le explotan y la carrera termina en un triple empate con Chick y el Rey. El desempate se hará dentro de una semana en el Autódromo Internacional de Los Angeles. El Rayo está desesperado por ganar el campeonato, ya que desea abandonar el patrocinio de Rusteze, un negocio de medicina para aliviar la corrosión y sus autos oxidados, y tomar el puesto del Rey como la imagen del lucrativo equipo de Dinoco. Determinado a llegar a California y comenzar a practicar tan pronto como sea posible, el Rayo obliga a su camión transporte, Mack, a que conduzca toda la noche sin parar.
Mientras un soñoliento Mack viaja por la carretera, termina siendo víctima de un grupo de delincuentes que lo hacen quedarse dormido y comienzan a empujarlo, causando que McQueen se salga del tráiler mientras duerme. McQueen despierta en medio del tráfico, perdido, y al entrar en pánico termina metiéndose por la Ruta 66 y llegando al olvidado pueblo de Radiador Springs. Tras una persecución con el sheriff local McQueen termina destrozando la calle principal del pueblo y es arrestado. Al día siguiente es llevado a la corte de tránsito para ser juzgado. El juez (y médico) local, Doc Hudson, al verlo, primero quiere que se largue de Radiador Springs immediatamente; pero por insistencia de la fiscal, Sally Carrera, Doc lo sentencia a arreglar la calle como servicio comunitario.
McQueen intenta apurar el trabajo, pero termina dejando la calle peor que como estaba, y se ve obligado a empezar de nuevo. Al ir pasando los días, va trabando amistad con los residentes del pueblo, y se entera de que tiempo atrás Radiador Springs solía ser una parada popular en la Ruta 66, pero con la construcción de una interestatal que aisló al pueblo y les ahorraba 10 minutos de camino, Radiador Springs quedó borrado del mapa, con lo que muchos de los residentes cerraron sus negocios y se fueron. McQueen descubre que Doc es en realidad el Fabuloso Hudson Hornet, un legendario corredor que ganó tres Copas Pistón, pero tuvo un accidente acabó con su carrera hace más de 50 años, aunque no ha perdido su toque en las carreras. Sin embargo, sigue resentido por el hecho de que lo hayan abandonado tan rápido después de su accidente, y se rehúsa a entrenar a McQueen cuando este se lo pide.
Animado por sus nuevos amigos y tras un paseo por el lugar con Sally, McQueen termina de arreglar la calle y decide quedarse un poco más en el pueblo, visitando los negocios para equiparse antes de ir a California. Doc, que ya no soporta tenerlo más ahí, le avisa a los medios sobre el paradero de McQueen, y en la noche, Mack y los medios llegan al pueblo a buscarlo para llevárselo, McQueen se ve forzado a ir California sin tener siquiera la oportunidad de despedirse de sus amigos. Sally está molesta con Doc por solo pensar en sí mismo, y el resto del pueblo se entristece al ver partir a McQueen. Una vez que se retiran a sus hogares, el pueblo vuelve a quedarse en silencio y oscuridad, y Doc se da cuenta de cuanto significaba McQueen para ellos.
La carrera de desempate comienza, y McQueen no puede concentrarse al no dejar de pensar en Radiador Springs, cometiendo errores y quedándose rezagado. Cuando ya está a punto de darse por vencido, se sorprende de ver que sus nuevos amigos han venido para apoyarlo en los pits con Mack, con Doc – de vuelta con su pintura de corredor – como su nuevo jefe de mecánicos. McQueen logra contrarrestar las tácticas sucias de Chick Hicks y mantenerse dentro de la carrera. En la última vuelta, al recordar la técnica de derrape que le enseñó Doc, McQueen consigue tomar la delantera y se dirige hacia la meta. Chick, determinado a no entrar de nuevo detrás del Rey, lo golpea tan violentamente que lo saca volando fuera de la pista en un terrible choque, para el horror de todo el público. McQueen, al ver lo que le pasó al Rey, se acuerda de como acabó la carrera de Doc, y frena justo antes de cruzar la línea de meta, dejando que Chick gane la Copa Pistón. Ante las miradas atónitas de todos los presentes, McQueen se regresa para empujar al Rey y ayudarlo a que termine su última carrera y pueda retirarse con dignidad, ganándose las ovaciones de todos. En cuanto a Chick, todo mundo rechaza su victoria y en la ceremonia de premiación lo abuchean por lo que le hizo al Rey.
Pese a haber perdido la carrera, McQueen se gana el respeto y admiración de todos por su espíritu deportivo; Tex Dinoco se le aproxima para ofrecerle su patrocinio, pero McQueen amablemente lo rechaza, ya que ha decidido quedarse con el equipo de Rust·eze por haberlo llevado hasta ahí. McQueen muda su cuartel general a Radiador Springs, con lo que le devuelve la vida y alegría al pueblo y a todos sus habitantes así como una sorpresa para Luigi y Guido cuando descubren que Un Ferrari Visita su tienda junto con 2 amigos Maseratis,algo que en realidad los pone muy felices.
Rayo McQueen: Es un auto de carreras color rojo, hecho de fibra de carbono, novato cuyo mejor anhelo es ganar la Copa Piston y terminar en Dinoco. Al principio se muestra muy creido de sí y sólo le importa correr, pero luego ve la importancia de la unión familiar y al final decide quedarse con los de Radiador Springs.
Sally Carrera: Ella es un Posche de color azul, la cual se vuelve amiga de el protagonista de la película quien ayuda en su estancia en Radiador Springs. Ella también llegó por accidente a Radiador Springs, pero luego se enamoró profundamente de ese pueblo y decidió quedarse.
Tow Mater: Una grúa oxidada amistosa e inocente. Se le encarga vigilar a McQueen y sueña con viajar en helicóptero.
Luigi: Un auto italiano amarillo, se encarga de vender, colocar y reponer neumáticos en Radiador Springs.
Guido: Un montacargas azul, es un gran coloca-neumáticos, dejando impresionado al equipo de Chick Hicks debido a su extrema velocidad a la hora de intercambiar neumáticos.
El Rey: El Gran Campeón actual de la copa Pistón. Chick Hick lo chocó y lo mandó a dar vueltas, quedando completamente destartalado. El Rayo McQueen lo ayudó en terminar la carrera porque era su última competencia, terminando segundo.
